Los cambios microestructurales corticales predicen la acumulación de tau y la disminución de la memoria episódica en adultos mayores que albergan amiloide

Jun 14, 2023

Medicina de las Comunicaciones volumen 3, Número de artículo: 106 (2023) Citar este artículo

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Se ha demostrado que las imágenes ponderadas por difusión (DWI) no invasivas para evaluar los cambios microestructurales cerebrales mediante la difusividad media cortical (cMD) están asociadas transversalmente con tau en adultos mayores cognitivamente normales, lo que sugiere que podría ser un marcador temprano de lesión neuronal. . Aquí, investigamos cómo los cambios microestructurales corticales regionales medidos por cMD se relacionan con la acumulación longitudinal de tau regional, así como con la disminución de la memoria episódica en individuos cognitivamente normales que albergan patología amiloide.

122 participantes cognitivamente normales del Harvard Aging Brain Study se sometieron a evaluaciones de DWI, T1w-MRI, imágenes PET de amiloide y tau y de memoria lógica retardada (LMDR). Evaluamos si la interacción del estado amiloide basal y la cMD (en las cortezas entorrinal y temporal inferior) se asociaba con la acumulación regional longitudinal de tau y con la LMDR longitudinal utilizando modelos lineales separados de efectos mixtos.

Encontramos un efecto de interacción significativo del estado de amiloide y la DMc inicial en la predicción de tau longitudinal en la corteza entorrinal (p = 0,044), pero no en el lóbulo temporal inferior, de modo que mayores valores de DMc inicial predicen la acumulación de tau entorrinal en participantes con amiloide positivo. . Además, encontramos un efecto de interacción significativo del estado de amiloide y la DMc basal en la corteza entorrinal (pero no la DMc temporal inferior) en la predicción del LMDR longitudinal (p < 0,001), de modo que la DMc entorrinal basal predice la disminución de la memoria episódica en amiloide positivo. Participantes.

La combinación de amiloidosis y cMD elevada en la corteza entorrinal puede ayudar a identificar individuos con riesgo a corto plazo de acumulación de tau y disminución de la memoria episódica relacionada con la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere utilidad en ensayos clínicos.

Las personas con enfermedad de Alzheimer tienen problemas con la memoria y la capacidad para adquirir y procesar conocimientos. Comprender los primeros cambios cerebrales que conducen a estos problemas ayuda a identificar a aquellos que probablemente desarrollen la enfermedad de Alzheimer en las primeras etapas del proceso de la enfermedad. Este estudio utilizó un marcador que mide la movilidad del agua en el cerebro para investigar cómo estos cambios pueden predecir el desarrollo de una proteína llamada tau y los cambios en la memoria de las personas. Los participantes no mostraron signos de deterioro de la memoria al comienzo del estudio, pero algunos desarrollaron un deterioro de la memoria durante el seguimiento. Una mayor movilidad del agua en ciertas áreas del cerebro predijo un futuro aumento de tau y una disminución de la memoria, lo que indica que esta medida podría usarse para identificar a las personas con riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Desde el desarrollo de diversas técnicas de neuroimagen en las últimas décadas, la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer (EA) se ha centrado notablemente en la búsqueda de biomarcadores tempranos. La EA se ha definido biológicamente por la presencia de patología cerebral tanto amiloide como tau1,2,3. Utilizando varios métodos, incluido el líquido cefalorraquídeo (LCR), la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética (MRI), los estudios han demostrado consistentemente una firma biológica que comenzaría a desarrollarse años antes del diagnóstico clínico1,2,3,4. 5. Esta acumulación seguiría un orden secuencial, siendo la amiloidosis la primera en agregarse1, y ha llevado al concepto de etapa preclínica de la EA1, 3. Nótese que no todos los biomarcadores de la EA se vuelven detectables al mismo tiempo. Con la tauopatía, por ejemplo, estudios recientes han demostrado que, si bien el LCR anormal podría detectarse años antes del diagnóstico, las mediciones de tau en la PET mostrarían cambios más cercanos al diagnóstico6 con una distribución que se correlaciona significativamente con los síntomas clínicos6,7.

Combinando diferentes técnicas, los estudios de neuroimagen multimodal han comenzado a explorar las asociaciones y sinergias entre los biomarcadores tempranos de la EA. A diferencia de las técnicas PET que utilizan trazadores radiactivos, la resonancia magnética tiene la ventaja de no tener exposición a la radiación, ser más asequible y estar ampliamente disponible en las clínicas. Entre estas técnicas de resonancia magnética, la imagen ponderada por difusión (DWI) calcula la distribución espacial de la difusión de las moléculas de agua8. Si bien la DWI generalmente se cuantifica en la sustancia blanca, los desarrollos recientes permiten explorar los cambios relacionados con la EA a escala microestructural. En concreto, Montal y colegas han desarrollado un método para evaluar las propiedades microestructurales de la sustancia gris mediante la difusividad media cortical (cMD)9,10. Utilizando este enfoque, demostraron que los participantes mayores cognitivamente sanos con amiloidosis significativa en ausencia de tau demostraron una disminución de la CMD en análisis transversales9, un hallazgo que probablemente esté relacionado con la inflamación relacionada con el amiloide11. Por el contrario, los participantes con amiloidosis y tauopatía mostraron valores aumentados de DMc9. Estos resultados se han replicado utilizando modelos pseudolongitudinales en la EA autosómica dominante, observando a individuos de todo el espectro de la enfermedad a medida que se acercan al año estimado de aparición de los síntomas10. Los resultados mostraron una trayectoria bifásica de cambios en la que los portadores de mutaciones preclínicas demostraron primero una disminución seguida de un aumento en la difusividad cortical en los portadores de mutaciones preclínicas más cerca de su tiempo estimado de aparición10. De manera más general, el aumento de la difusividad media se observa sólo en presencia de amiloidosis y tauopatía9,12,13,14, y puede explicarse por procesos inflamatorios relacionados con el amiloide10. Sin embargo, dado que la cMD es un biomarcador desarrollado relativamente recientemente, se necesitan más estudios para explorar las relaciones con el perfil patológico de la EA a lo largo del tiempo.

Más recientemente, en un diseño transversal que examinó a participantes adultos mayores cognitivamente normales (CN), Rodríguez-Vieitez y sus colegas exploraron la relación entre las características patológicas de la DMc y la EA medidas mediante imágenes PET con amiloide y tau, y demostraron que la DMc se asociaba positivamente con la tau. pero no la carga de amiloide15. En sus análisis longitudinales, los autores también encontraron que la DMc regional inicial estaba relacionada con la atrofia del hipocampo, así como con la progresión de CN a deterioro cognitivo leve (DCL). De manera similar, en su estudio pseudolongitudinal que incluyó participantes familiares con EA, Montal y sus colegas también mostraron una relación entre la DMc y la evolución del grosor cortical. Específicamente, encontraron una relación cuadrática entre las dos variables, comenzando con un aumento inicial del espesor cortical asociado con una disminución de la difusividad en ausencia de tauopatía detectable. A medida que los años estimados hasta la aparición de los síntomas disminuyen y la patología tau se vuelve detectable, se observa el patrón opuesto10. Si bien estos estudios han demostrado una asociación entre cambios microestructurales y neurodegenerativos, así como con tau transversalmente, la asociación entre cMD y la posterior acumulación longitudinal de patología tau aún no se ha explorado. En comparación con LCR-Tau, la PET con tau muestra cambios de tau cronológicamente más cercanos al diagnóstico y está estrechamente asociado con los síntomas clínicos (con una topografía lesional relacionada con la sintomatología clínica)6,7. Por lo tanto, predecir la carga futura de tau en la PET, especialmente en una población con riesgo de padecer EA, sería clínicamente significativo.

Para distinguir entre participantes asintomáticos en riesgo de EA y controles sanos, estratificamos nuestra muestra en dos grupos según la PET con 11C-Pittsburgh compuesto B (PiB), similar a nuestro estudio anterior15. Como uno de los biomarcadores patognomónicos de AD1,2,3, la amiloidosis cerebral se acumula décadas antes que la demencia clínica4,5 y es parte de la definición biológica de AD1 del Marco de Investigación NIA-AA. Estudios anteriores demostraron que el patrón topográfico de las lesiones amiloides se superpone con algunas redes cerebrales, especialmente con la red de modo predeterminado (DMN)16, una red conocida por respaldar varias funciones cognitivas, como los procesos autorreferenciales17, la memoria episódica (EM) o el funcionamiento ejecutivo18. ,19. Se ha identificado que estas funciones cognitivas muestran el deterioro cognitivo sutil más temprano en la etapa preclínica20,21,22,23,24. Estudios recientes han explorado la relación entre la enfermedad crónica crónica y el deterioro cognitivo. Fortea y colegas, centrándose en las regiones temporales (es decir, regiones asociadas con la acumulación de tau), mostraron una asociación transversal entre un aumento de la cMD y una disminución del rendimiento de los EM25. De manera similar, Rodríguez-Vieitez y colegas demostraron que la DMc en las regiones temporales se asociaba con la cognición longitudinal utilizando una puntuación cognitiva compuesta15. Hasta el momento, ningún estudio ha examinado esta relación centrándose en los EM. Esta información puede ser clínicamente importante, ya que la memoria episódica es uno de los primeros dominios cognitivos que disminuye en la EA26,27.

El presente trabajo tuvo como objetivo determinar la asociación entre la DMc inicial y los cambios longitudinales en tau y la memoria episódica en individuos con NC en riesgo de EA. Aquí, mostramos que el aumento de la cMD al inicio del estudio se asocia con una mayor tasa de acumulación de tau y una disminución más pronunciada de la memoria episódica con el tiempo. Además, demostramos que el amiloide modera nuestros hallazgos, de modo que estas asociaciones son más pronunciadas en individuos cognitivamente normales que albergan patología amiloide.

Los participantes fueron seleccionados del Harvard Aging Brain Study (HABS; https://habs.mgh.harvard.edu), un estudio observacional de un solo centro realizado en el Hospital General de Massachusetts. HABS es un estudio longitudinal centrado en adultos mayores, CN en el momento de la inscripción, con el objetivo de mejorar nuestra comprensión de las etapas preclínicas de la EA. Los criterios de inclusión para que los participantes fueran considerados NC en la selección incluyeron desempeños normales (ajustados por edad y educación) en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE)28, Memoria Lógica (LM)29 y Escala de Calificación Clínica de Demencia (CDR = 0). )30, así como la ausencia de depresión significativa medida por la Escala de Depresión Geriátrica (GDS < 10/30)31. El estado clínico y la progresión a demencia por deterioro cognitivo leve o EA se determinaron en reuniones de consenso clínico. Además, a todos los participantes se les realizaron imágenes cerebrales, incluida una resonancia magnética estructural (ponderada en T1 y DWI), así como una PET con trazadores de amiloide (PiB)32 y tau (18F-AV-1451/flortaucipir [FTP])33. También se recopiló el estado de la apolipoproteína E4 (APOE-ε4) (presencia versus ausencia del alelo E4). El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional de Mass General Brigham y los procedimientos del estudio se llevaron a cabo sólo después de que los participantes revisaron y firmaron el formulario de consentimiento. El estudio se realizó siguiendo los estándares éticos definidos en la Declaración de Helsinki (2000).

Para el estudio actual, seleccionamos participantes con datos simultáneos sobre resonancia magnética, DWI, FTP-PET y evaluaciones cognitivas. Todas las evaluaciones se realizaron dentro del año posterior a la resonancia magnética. Además, todos los participantes tuvieron al menos una evaluación longitudinal, que incluyó resonancia magnética, FTP-PET y cognición (además de la visita inicial). Las evaluaciones cognitivas se realizaron en visitas anuales (es decir, cada año). Con estos criterios, se incluyeron en el estudio 122 participantes. Las características demográficas al inicio del estudio se resumen en la Tabla 1.

Todos los participantes se sometieron a un procedimiento de resonancia magnética de 3 Teslas en un escáner TimTrio (Siemens, Erlangen, Alemania) utilizando una bobina de cabeza de matriz en fase de 12 canales. Eco de gradiente de adquisición rápida preparado con magnetización estructural ponderada en T1 (MPRAGE; tiempo de repetición (TR) = 2200 ms, tiempos de eco (TE) = 1,54, o 3,36, o 5,18, o 7 ms, ángulo de giro = 7°, 4 × aceleración, vóxeles de 1,0 × 1,0 × 1,2 mm), así como secuencias DWI. La segmentación estructural se realizó utilizando FreeSurfer 6.0 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)34 y se verificó visualmente para corregir posibles errores de procesamiento. La difusividad media cortical se calculó procesando datos DWI utilizando un enfoque basado en superficie que combina FSL (Biblioteca de software FMRIB) (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki, v5.0.9) y Freesurfer 6.0 (http ://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)9. Brevemente, los métodos toman muestras de la métrica DTI media en el punto medio de la cinta cortical y la muestrean en cada reconstrucción individual de la superficie cortical. Los detalles del procesamiento del DTI para esta muestra se explicaron en una publicación anterior15. Las medidas de cMD se calcularon basándose en los datos iniciales de DWI. Para este estudio, de manera similar a nuestra publicación anterior15, nos centramos en la cMD regional evaluada en dos regiones de interés (ROI): las cortezas entorrinal (EC) y temporal inferior (IT).

La resonancia magnética estructural se procesó para estimar el espesor cortical (CTh) utilizando FreeSurfer 6.034. Específicamente, se inspeccionaron visualmente las segmentaciones corticales para detectar y corregir errores de procesamiento y se realizó una parcelación automática del ROI35. De manera similar a los datos de cMD, nos centramos en la CTh regional evaluada en la CE y en las cortezas TI temporales inferiores.

Las exploraciones PET se realizaron en un escáner ECAT EXACT HR+ (Siemens, Erlangen, Alemania) en las instalaciones PET del Hospital General de Massachusetts. Los parámetros y métodos de adquisición han sido detallados previamente15, 36,37. Las imágenes PET se registraron conjuntamente en la resonancia magnética T1 nativa del participante utilizando FreeSurfer (mri_coreg).

Los valores de FTP-PET se corrigieron para el volumen parcial (PVC) utilizando el enfoque de Matriz de Transferencia Geométrica, y se obtuvieron relaciones de valores de absorción estandarizados (SUVr) utilizando la materia gris cerebelosa como referencia. Con base en la literatura anterior, se seleccionó la carga de tau EC como una región afectada temprana en el curso de la EA37,38, y la tau IT, una región en la que se ha demostrado que la acumulación de tau es característica de la EA en contraposición al envejecimiento normal39,40.

PiB-PET se calculó en un compuesto cortical que incluye regiones frontal, laterotemporal, parietal y retroesplenial (PiB-FLR)37. Las relaciones de volumen de distribución de Logan (DVR) se calcularon utilizando modelos de Logan con la materia gris cerebelosa como referencia. También se aplicó PVC. Luego, los participantes fueron asignados a dos grupos, amiloide positivo y negativo, según su PiB-FLR DVR inicial, utilizando un valor de 1,2 (derivado de un modelo de mezcla gaussiana) como punto de corte41. De 122 participantes, nuestra muestra incluyó a 36 (29,5%) participantes por encima de este umbral que fueron considerados amiloide positivos (A+).

La Memoria Episódica (ME) se midió utilizando la Memoria Lógica de la Escala de Memoria de Wechsler29. El test de Memoria Lógica es ampliamente utilizado en el contexto de la EA tanto en la práctica clínica como en la investigación y consiste en un párrafo leído al participante, quien debe recordar tantos elementos relevantes como sea posible, tanto inmediatamente como después de un retraso (Delayed Recall, LMDR). . La puntuación oscila entre 0 y 25; una puntuación mayor significa un mejor rendimiento de la memoria. Para este estudio se utilizó la puntuación LMDR. Investigaciones anteriores encontraron que los participantes con CN con amiloidosis demostraron una disminución significativamente mayor del LMDR que un grupo de control42. Como se mencionó anteriormente, en el momento de la evaluación, todos los participantes debían desempeñarse en el rango normal en el LMDR (ajustado por educación).

Comparamos los dos grupos de amiloide al inicio del estudio mediante pruebas t y pruebas de chi-cuadrado para variables continuas y categóricas, respectivamente. Las variables categóricas incluyeron sexo, condición de portador de APOE-ε4 y raza; Las variables continuas incluyeron edad, educación, LMDR, así como valores regionales de FTP-PET y cMD del cerebro evaluados en las regiones EC e IT.

Realizamos dos modelos lineales de efectos mixtos para explorar el efecto de la DMc regional del cerebro al inicio del estudio sobre la evolución longitudinal de la carga de tau y el rendimiento de EM. El primer conjunto de modelos utilizó la carga de SUVr tau regional (FTP-PET) como variable dependiente, con un modelo para EC y otro para IT tau. Estos modelos se corrigieron por edad y sexo e incluyeron el grupo de amiloide inicial, el valor de CMD inicial y el tiempo (años desde el inicio), así como la interacción entre esas tres variables y todos los términos de interacción de orden inferior, como variables independientes de efectos fijos. , e incorporando intersecciones aleatorias a nivel de sujeto. Para cada modelo, las medidas de imágenes de cMD y FTP-PET se evaluaron en el mismo ROI, es decir, EC e IT, respectivamente. Los modelos se calcularon de la siguiente manera: Tau EC o IT ~ Edad + Sexo + Tau EC o IT inicial + cMD ​​EC o IT inicial × Grupo amiloide inicial × Tiempo + (1|Sujeto).

El segundo conjunto de modelos fue similar, excepto que se incluyó LMDR como variable dependiente. La fórmula fue la siguiente: LMDR ~ Edad + Sexo + LMDR inicial + cMD ​​EC o IT inicial × Grupo amiloide inicial × Tiempo + (1|Sujeto). Se utilizó el índice de verosimilitud tipo II para probar los efectos principales y de interacción. Los valores de P se corrigieron para comparaciones múltiples utilizando el método de Bonferroni43 para los cuatro modelos. Los tamaños del efecto de los modelos se calcularon mediante el método f2 de Cohen44. Se estandarizaron valores continuos para que los diferentes predictores se colocaran en escalas similares.

Finalmente, se realizaron modelos adicionales utilizando el espesor cortical inicial (CTh, utilizando medidas estructurales de resonancia magnética), para investigar la especificidad de los resultados de la DMc. Es decir, primero ejecutamos el siguiente modelo: LMDR ~ Edad + Sexo + LMDR inicial + CTh EC o IT inicial × Grupo amiloide inicial × Tiempo + (1|Sujeto). Además, ejecutamos el siguiente modelo: LMDR ~ Edad + Sexo + CTh + LMDR inicial + EC cMD inicial o IT × Grupo amiloide inicial × Tiempo + (1|Sujeto). Estos resultados se presentan como material complementario.

Se realizaron análisis de pendiente simple (SSA)45 para evaluar los efectos diferenciales de la DMc inicial en cada grupo (A+ frente a A-). SSA es un análisis post hoc que se puede utilizar para ayudar a interpretar interacciones significativas. Cuando dos o más términos interactúan, significa que la regresión de cada uno de ellos depende del valor del otro. SSA calcula y examina las regresiones utilizando varios valores de los términos. Por ejemplo, dado que nuestras interacciones constan de dos variables continuas y una categórica (es decir, grupo amiloide), la SSA se realizó calculando las líneas de regresión por separado utilizando la media y la desviación estándar (DE) de los valores de cMD (es decir, media, −1 DE, +1 DE) y el grupo amiloide a lo largo del tiempo. Este procedimiento nos permite determinar la direccionalidad de cada línea de regresión en esta interacción de tres vías.

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R4.1.0 (https://www.R-project.org/). Los modelos lineales de efectos mixtos se calcularon utilizando el paquete lme446.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Nuestra muestra incluyó 122 participantes con 2,4 ± 0,55 (hasta 4) observaciones de seguimiento. La mayoría eran mujeres (64,8%) con 16 ± 2,9 años de educación; su edad inicial era 71 ± 9,7 años. Los grupos de amiloide fueron equivalentes en la mayoría de las variables demográficas, incluido el sexo, la educación, la raza y el origen étnico (Tabla 1). Sin embargo, los participantes A+ eran significativamente mayores que los participantes A- (76 ± 7,1 frente a 69 ± 9,9, p <0,001). Entre nuestra muestra, 37 (30,33%) participantes eran portadores de APOE-ε4, con una mayor proporción de portadores de APOE-ε4 observada en los participantes A+ en comparación con los participantes A− (61,1% para A+ vs. 17,65% para A−, p < 0,001). En el seguimiento (número medio de visitas de seguimiento = 2,4 ± 0,75), el 8,2% (N = 10) de los participantes había progresado clínicamente. Hubo una diferencia significativa entre los grupos de amiloide, y los participantes A+ demostraron una mayor proporción de individuos progresados ​​que el grupo A- (N = 8/22% frente a 2/2,3%, p <0,001).

No encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de amiloide para el LMDR inicial, el grosor cortical en las regiones EC e IT y la cMD EC inicial (valores de p > 0,05). Sin embargo, los participantes A+ mostraron una mayor cMD IT, así como una mayor carga de tau (tanto en las regiones EC como IT) en comparación con el grupo A- (todos p <0,004).

El primer conjunto de modelos tenía como objetivo predecir el aumento longitudinal de tau a lo largo del tiempo, basándose en los valores regionales de cMD al inicio del estudio en participantes A+ y A− en dos modelos por separado donde: (1) tanto FTP-PET como cMD inicial se evaluaron en la región de la CE, y (2) tanto FTP-PET como cMD inicial se evaluaron en la región IT (Tabla 2).

Observamos una interacción significativa de tres vías entre el estado de amiloide, la EC-cMD inicial y el tiempo en el modelo que predice EC-Tau (β = 0,135 ± 0,052, IC = 0,031–0,238, ES = 0,019, p = 0,044; ver Fig. 1, fila superior, así como la Tabla 2). El modelo no mostró otras interacciones significativas ni un efecto principal del tiempo. También se observó una interacción significativa en ambos modelos entre el tiempo y el estado de amiloide (EC β = 0,149 ± 0,048, IC = 0,054–0,243, ES = 0,029, p = 0,009; IT β = 0,269 ± 0,057, IC = 0,156–0,381, ES = 0,069, p < 0,001).

La figura muestra los resultados de los modelos que utilizan cMD EC (Ia y Ib) o IT (II.a y II.b) en interacción con el tiempo y la carga de amiloide. El amiloide se dicotomizó, es decir, se dividió en amiloide positivo (Ia y II.a.) versus negativo (Ib y II.b.) según un umbral calculado utilizando la materia gris cerebelosa como referencia. Difusividad media cortical cMD, PiB 11C-Pittsburgh Compound-B, desviación estándar SD.

Para comprender mejor la relación entre EC-cMD inicial y EC-tau a lo largo del tiempo en los grupos amiloide positivo y negativo, se realizaron SSA (Tabla 3). Los resultados mostraron un aumento significativo para A− con valores iniciales bajos de CMD (β = 0,08 ± 0,04, IC = 0,01–0,16, ES = 0,09 p = 0,032) pero ningún efecto significativo para valores más altos. En los participantes A+, los valores iniciales bajos de cMD no se asociaron con una mayor acumulación de tau a lo largo del tiempo. Sin embargo, los participantes A+ que demostraron mayores niveles de DMc inicial mostraron un aumento significativo de tau con el tiempo (β = 0,2 ± 0,004, IC = 0,12–0,28, ES = 0,09; y β = 0,3 ± 0,006, IC = 0,19–0,42, ES = 0,09; ambos p < 0,001).

El modelo que investiga si la IT-cMD inicial y la IT-Tau predicha en el tiempo no fueron significativas (consulte la Fig. 1, fila inferior y la Tabla 2).

Se realizaron dos modelos que predicen la evolución longitudinal de la EM utilizando el valor LMDR como variable dependiente, utilizando los valores de EC e IT cMD al inicio del estudio como predictores independientes, respectivamente (Tabla 2). Los modelos mostraron un efecto principal significativo y positivo del valor inicial de LMDR en los modelos (EC β = 0,593 ± 0,046, IC = 0,501–0,685, ES = 0,56, p < 0,001; IT β = 0,597 ± 0,046, IC = 0,506–0,689 , ES = 0,57, p < 0,001). En ambos modelos, el efecto principal del tiempo fue significativo (p < 0,001), pero no mostró un efecto principal de la DMc inicial.

Observamos una interacción de tres vías entre el estado de amiloide, el valor de CMD inicial y el tiempo en el modelo EC (β = −0,149 ± 0,05, IC = −0,249–−0,05, ES = 0,006, p = 0,013), y un efecto de tendencia en el modelo IT (β = −0,163 ± 0,066, CI = −0,292–−0,033, ES = 0,003, p = 0,055, ver Tabla 2 y Fig. 2). Al calcular los análisis post hoc de pendientes simples, ambos modelos mostraron el mismo patrón (Tabla 3). Es decir, en el grupo A-, observamos una mejora en el rendimiento de la memoria con el tiempo, con una mayor CMD inicial asociada con una mejora menor con el tiempo. En el grupo A+, también observamos un aumento en los valores iniciales más bajos de CMD (β = 0,2 ± 0,06, IC = 0,08–0,32, ES = 0,02 y β = 0,24 ± 0,09, IC = 0,07–0,41, ES = 0,01, para EC e IT, respectivamente, ambos p < 0,01). Sin embargo, en los participantes A+, una mayor cMD inicial se asoció con una disminución en LMDR con el tiempo (β = −0,23 ± 0,05, IC = −0,32–−0,13, ES = 0,02 para EC y β = −0,21 ± 0,06, IC = − 0,32–−0,01, ES = 0,01 para IT, ambos p < 0,001, ver Fig. 2Ib y IIb). Ambos modelos también mostraron efectos significativos de las interacciones entre el estado de amiloide y el tiempo, así como entre la DMc inicial y el tiempo (todos p < 0,001).

Similar a la figura uno, prediciendo la evolución de EM basándose en la interacción entre amiloide y MTL-cMD a lo largo del tiempo. Difusividad media cortical cMD, PiB 11C-Pittsburgh Compound-B, desviación estándar SD.

Estudios anteriores han demostrado que los cambios microestructurales cerebrales, medidos con cMD, podrían observarse en las primeras etapas preclínicas de la EA y están relacionados con la carga de tauopatía cerebral medida mediante imágenes de PET con tau de forma transversal9, 10,15. Sin embargo, se desconoce la asociación entre la DMc inicial y la acumulación longitudinal de carga de tau en el cerebro. Nuestro estudio actual investigó la asociación longitudinal entre la DMc temprana al inicio del estudio y la evolución longitudinal de la acumulación regional de tau y el rendimiento de la memoria episódica en participantes cognitivamente asintomáticos con riesgo de EA según lo definido por su estado de amiloide. Encontramos un impacto significativo de la difusividad cortical regional en la tau temporal a lo largo del tiempo, con un mayor efecto observado en los participantes A+ en comparación con los participantes A-. De manera similar, los modelos de memoria episódica mostraron que una mayor difusividad media cortical en el lóbulo temporal medial se asociaba con una disminución más pronunciada de la EM, especialmente en el grupo A+. Estos resultados respaldan la consideración de las medidas de cMD como posibles biomarcadores tempranos, sensibles y no invasivos de la progresión de la enfermedad en individuos con riesgo de EA.

Nuestro estudio se centró en las medidas de imágenes PET con cMD y tau en dos regiones de interés cerebrales específicas, es decir, EC e IT. Aunque está presente casi universalmente con el envejecimiento47, la acumulación de tau se puede encontrar en concentraciones especialmente altas en AD1,2,3,48, a menudo siguiendo un patrón topográfico de acumulación bien conocido49. Se sabe que algunas regiones se ven afectadas explícitamente en la EA en comparación con el envejecimiento normal, incluida la región TI39,40. Asimismo, tras las etapas de Braak, está documentado que la región CE está entre las primeras afectadas37,38. En nuestra muestra, incluimos a participantes de mayor edad, todos CN al inicio del estudio, y los comparamos utilizando su estado de amiloide inicial. En el transcurso de la EA, la amiloidosis precedería a la tauopatía1,50. Sin embargo, los estudios observaron un efecto sinérgico de estos dos biomarcadores51, donde el amiloide acelera la acumulación de tau. La observación de que nuestros individuos con amiloide positivo tenían una patología tau significativamente mayor en comparación con los individuos con amiloide negativo al inicio del estudio está en línea con esta noción. Además, al inicio del estudio, nuestra muestra no mostró diferencias significativas en la cognición entre los grupos de amiloide. Durante la etapa preclínica se producen cambios cognitivos sutiles, especialmente en la EM y la función ejecutiva, y se han asociado con biomarcadores de la EA24,52,53. Estos cambios suelen denominarse “deterioro cognitivo sutil”3, es decir, un deterioro progresivo que no es suficiente para ser detectado en un solo nivel de visita, lo que explica la ausencia de diferencias en nuestra comparación inicial.

Al modelar la acumulación de tau con el tiempo según lo predicho por la DMc regional inicial del participante en ambos grupos de amiloide, encontramos una interacción triple significativa entre el estado de amiloide, el tiempo y la DMc en la región CE (p = 0,044), pero una interacción no significativa. nivel cuando se mira la región de TI (ver Fig. 1). Ambos modelos mostraron que, en los participantes con amiloide negativo, niveles más altos de cMD regional no tuvieron un impacto en los niveles longitudinales de tau a nivel local. Sin embargo, para el modelo EC-cMD, los participantes con amiloide positivo demostraron una magnitud diferente de acumulación de tau dependiendo de su EC-cMD inicial, con una mayor cMD asociada con una mayor acumulación de tau a lo largo del tiempo. Por el contrario, los individuos con amiloide elevado y cMD baja al inicio del estudio no demostraron una acumulación significativa de tau con el tiempo. Un estudio transversal anterior mostró que el aumento de la DMc en un conjunto de regiones cerebrales específicas se asociaba con mayores niveles de tau, pero no con la carga de amiloide15. De manera similar, otros estudios confirmaron que la presencia de biomarcadores de la EA (es decir, tanto amiloide como tau) se asociaba con un aumento de la cMD9 regional. Un estudio, que utilizó un modelo pseudolongitudinal de DMc en la EA basado en años estimados antes de la aparición de los síntomas clínicos, demostró que los participantes con EA preclínica tienen una disminución seguida de un aumento de la DMc en etapas posteriores10. Nuestro estudio actual confirma la asociación positiva reportada previamente entre la DMc y la carga de tau de forma transversal15 y amplía aún más los hallazgos para mostrar que esta relación también se puede observar en relación con la acumulación longitudinal de tau en adultos mayores cognitivamente asintomáticos con amiloide elevado, pero no en aquellos sin amiloide elevado. Nuestros hallazgos abogan por la especificidad de la cMD con una mayor difusividad en áreas sensibles a la EA para los participantes con CN en riesgo de padecer EA. Este resultado también corrobora la propuesta anterior de que una interacción sinérgica entre amiloide y tau determina la evolución de la EA, y que la primera desencadena la toxicidad de la segunda51,54,55.

En trabajos anteriores, la tau56,57 y la carga de amiloide24,52,53 se han relacionado con el deterioro cognitivo en las primeras etapas de la EA. Para explorar la relación longitudinal entre la DMc regional y la disminución de la memoria episódica en la EA temprana, implementamos modelos estadísticos que predicen la disminución de la EM en función de la DMc inicial en ambos grupos de amiloide.

EC-cMD mostró una interacción triple significativa, en forma de "efecto abanico", con amiloide en la predicción de la cognición a lo largo del tiempo, y se encontró una tendencia en el modelo IT-cMD. En general, los participantes con una DMc inicial baja mostraron una mejora pequeña pero significativa en la memoria episódica con el tiempo. En los participantes A-, la DMc inicial alta se asoció con un aumento con el tiempo. Sin embargo, en el grupo A+, la DMc inicial alta se relacionó con una disminución de la memoria significativamente más pronunciada con el tiempo (ver Fig. 2). El aumento longitudinal observado en los participantes A-, así como en los participantes A+-baja cMD, puede interpretarse como un "efecto de práctica", es decir, la ventaja de haber estado expuesto previamente a material de prueba similar para un desempeño posterior. Estudios anteriores han demostrado que, si bien el efecto de la práctica existe en el contexto preclínico de la EA, es reducido en comparación con los controles58. Los hallazgos actuales de una disminución del rendimiento de la memoria sólo en los participantes A+ con alta cMD respaldan aún más la idea de que la cMD alterada es un marcador temprano de la disminución de la ME en los participantes preclínicos.

Esta interacción de tres vías también confirma la relación similar entre la DMc medial-temporal y una medida de la cognición global (el compuesto cognitivo preclínico de la enfermedad de Alzheimer, PACC) que se encontró previamente15. Las puntuaciones en las que se basa el PACC están asociadas principalmente, pero no exclusivamente, con EM59, una función cognitiva relacionada consistentemente con el funcionamiento de MTL60 y con la integridad61. La medida PACC, como puntuación compuesta, tiene la ventaja de ser muy eficiente para describir la evolución longitudinal y predecir la progresión en estudios de cohortes. Sin embargo, el PACC no puede medir la evolución de los ME en sí, ya que utiliza medidas también relacionadas con el funcionamiento ejecutivo. Además, no puede describir la evolución de un individuo fuera de un estudio de cohorte (por ejemplo, en un entorno clínico), ya que la medida en sí utiliza la media y la desviación estándar de todo el grupo para crear la medida. El estudio actual se centró en la EM, utilizando el LMDR, una prueba de EM ampliamente utilizada tanto en la práctica clínica como en la investigación. Los modelos que predicen tau y nuestros hallazgos que muestran que la EC-cMD regional inicial predijo el aumento de tau con el tiempo en participantes con NC con amiloide elevado sirven como una explicación potencial para el efecto indirecto de la disfunción de MTL causada por la acumulación de tau y la atrofia posterior. En consecuencia, investigaciones anteriores han relacionado el rendimiento cognitivo de los pacientes con EA, y especialmente el EM, con la acumulación de tau en el MTL57,62. Nuestros resultados sugieren que los participantes con amiloide positivo exhiben una mayor acumulación de tau en el MTL con el tiempo, lo que lleva a un adelgazamiento cortical regional, disfunción y, en última instancia, una mayor disminución de la EM.

La contribución del amiloide al deterioro cognitivo longitudinal ha sido tema de mucha investigación y nuestros resultados respaldan un conjunto de trabajos críticos. En nuestro estudio, se observó una mayor disminución de la memoria en los participantes con amiloide positivo en comparación con los participantes con amiloide negativo, y se observó una interacción significativa entre el estado de amiloide y el tiempo en ambos modelos de memoria. Estudios anteriores observaron que el patrón de acumulación de amiloide y tau se superponía con la red del modo predeterminado16. En consecuencia, se ha propuesto que la acumulación de amiloide en el cerebro podría afectar las funciones sustentadas por esta red, incluidas la función ejecutiva y la memoria episódica18,19.

Nuestros resultados también mostraron una ausencia de efecto del sexo en la cognición. Investigaciones anteriores han demostrado diferencias de sexo en el perfil de memoria episódica de pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia por EA63. Más recientemente, se ha demostrado que las participantes femeninas de CN con una carga alta de amiloide demuestran un mayor deterioro cognitivo que los participantes masculinos64. En nuestro estudio actual, la ausencia de un efecto sexual puede tener varias explicaciones. Se necesitan modelos futuros para responder esta pregunta con más detalle.

También realizamos análisis complementarios que observaron el grosor cortical, en lugar de la CMD, y encontramos una interacción significativa en la CE, pero no en la TI, de modo que la disminución de la CTh al inicio del estudio predijo una disminución más rápida en la EM (Tabla complementaria 1). Más importante aún, al agregar CTh como covariable en los modelos de CMD, la interacción triple entre CMD, tiempo y estado amiloide inicial siguió siendo significativa tanto para EC como para IT (Tabla complementaria 2). Estos resultados están en línea con nuestros hallazgos anteriores que investigan la cognición utilizando una puntuación cognitiva compuesta (PACC) como nuestra principal variable de resultado15, y proporcionan evidencia adicional de que la DMc explica de forma independiente la variación en el deterioro cognitivo, más allá del grosor cortical en estas regiones.

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, nuestra muestra actual, altamente educada y predominantemente blanca, no es representativa de la población global. Además, el período de seguimiento relativamente corto podría impedirnos observar algunos cambios, tanto en tau como en cognición, en el contexto de la EA preclínica. De manera similar, esto también nos impidió incluir pendientes aleatorias en los modelos. Posteriormente, se necesita un tiempo de seguimiento más largo y con más datos para confirmar nuestras observaciones en una población más diversa con pendientes aleatorias incluidas.

En esta investigación, utilizamos dos regiones MTL para tau (EC e IT). El funcionamiento y la integridad de MTL, especialmente en AD, se han relacionado principalmente con el desempeño de ME60. Sin embargo, la memoria episódica no es la única medida que ha mostrado una disminución sutil en el transcurso de la fase preclínica de la EA3. Otros dominios cognitivos pueden involucrar una red distinta61 que no necesariamente incluye el MTL. Investigaciones adicionales que involucren otras regiones del cerebro y/o funciones cognitivas podrían mostrar algunos resultados interesantes.

En este estudio actual, utilizamos la CMD inicial para predecir la acumulación futura de tau. Sin embargo, los estudios futuros también deberían explorar la evolución longitudinal de tau y cMD, incluidas medidas longitudinales de DWI pareadas junto con exploraciones de tau a lo largo del tiempo.

Nuestros resultados muestran una relación entre la DMc inicial y la acumulación longitudinal de tau en participantes de CN con riesgo de EA. Este fue particularmente el caso en la corteza entorrinal, una región que se sabe que se ve afectada muy temprano en el transcurso de la EA37,38. Se observó la misma relación con el deterioro de la memoria episódica, lo que demuestra que los participantes con CN en riesgo de padecer EA tienen un mayor deterioro de la memoria con el tiempo asociado con una mayor difusividad inicial. Estos resultados confirman hallazgos transversales previos12, así como hallazgos obtenidos con cMD y cognición global longitudinal (PACC)15.

En comparación con los trazadores PET de tau, la DTI-MRI no implica exposición a la radiación y se usa más ampliamente en el entorno clínico. Por tanto, estos resultados apoyan el uso de esta técnica, junto con otros métodos como la PET o el genotipado APOE, como un biomarcador eficaz de cribado temprano.

Los datos están disponibles públicamente previa solicitud y aceptación de nuestro acuerdo de uso de datos (DUA). Se puede acceder al DUA y al formulario de solicitud de datos en: https://habs.mgh.harvard.edu/.

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Nos gustaría reconocer la dedicación de todos los participantes de la investigación, el personal del sitio del estudio y todos los miembros afiliados al equipo de investigación de HABS. El Harvard Aging Brain Study (HABS) ha sido financiado por NIH-NIA P01 AG036694 (PI: Reisa Sperling). Este trabajo ha sido financiado por NIH-NIA R01-AG061083 y R21-AG064348 (PI: Patrizia Vannini); y R01AG061811 y R01AG061445 (IP: Jorge Sepulcre). Este estudio fue apoyado por el Instituto de Salud Carlos III (PI14/01126, PI17/01019 y PI20/01473 de Juan Fortea; y FI18/00275 de Víctor Montal), parcialmente cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, UE, Una manera. de hacer Europa. Este trabajo también fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIA otorga 1R01AG056850-01A1; R21AG056974; y R01AG061566 a Juan Fortea) y la Comisión Europea (MES-CoBraD965422, a Juan Fortea).

Estos autores contribuyeron igualmente: Geoffroy Gagliardi, Elena Rodríguez-Vieitez.

Hospital General de Massachusetts, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, 02114, EE. UU.

Geoffroy Gagliardi, Elena Rodriguez-Vieitez, Jorge Sepulcre, Ibai Diez, Cristina Lois, Bernard Hanseeuw, Aaron P. Schultz, Michael J. Properzi, Kathryn V. Papp, Gad A. Marshall, Keith A. Johnson, Reisa A. Sperling & Patrizia Vannini

Centro Athinoula A. Martinos de Imágenes Biomédicas, Charlestown, MA, 02129, EE. UU.

Geoffroy Gagliardi, Elena Rodríguez-Vieitez, Aaron P. Schultz, Kathryn V. Papp, Reisa A. Sperling y Patrizia Vannini

Brigham and Women's Hospital, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, 02115, EE. UU.

Geoffroy Gagliardi, Kathryn V. Papp, Gad A. Marshall, Reisa A. Sperling y Patrizia Vannini

Karolinska Institutet, Departamento de Neurobiología, Ciencias del Cuidado y Sociedad, Estocolmo, 14152, Suecia

Elena Rodriguez-Vieitez

San Pablo Memory Unit, Department of Neurology, Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, Biomedical Research Institute San Pablo, Universidad Autónoma de Barcelona, ​​Barcelona, ​​08041, Spain

Victor Montal & Juan Fortea

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Madrid, 28031, España

Victor Montal & Juan Fortea

Centro Gordon de Imágenes Médicas, Boston, MA, 02114, EE. UU.

Jorge Sepulcre, Ibai Diez, Cristina Lois, Bernard Hanseeuw & Keith A. Johnson

Hospital Universitario Saint Luc, Universidad Católica de Lovaina, Bruselas, 1200, Bélgica

Bernardo Hanseeuw

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VM y ER calcularon las medidas DTI. GG, ER y PV contribuyeron al análisis estadístico de los datos. Todos los autores (es decir, GG, ER, VM, JS, ID, CL, BH, AS, MP, KP, GM, JF, KJ, RS y PV) contribuyeron a la discusión del contenido, redacción, revisión y edición de el trabajo y aprobó la versión final.

Correspondencia a Patrizia Vannini.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Communications Medicine agradece a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Gagliardi, G., Rodríguez-Vieitez, E., Montal, V. et al. Los cambios microestructurales corticales predicen la acumulación de tau y la disminución de la memoria episódica en adultos mayores que albergan amiloide. Commun Med 3, 106 (2023). https://doi.org/10.1038/s43856-023-00324-7

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Recibido: 08 de febrero de 2023

Aceptado: 19 de junio de 2023

Publicado: 01 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s43856-023-00324-7

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